Remdesivir ile ilgili New England Journal of Medicine’de (NEJM) çıkan çalışmanın özeti paylaşılınca hem NEJM hakkında hem yazının içeriği açısından hem de ilacın haklarını elinde bulunduran Gilead Sciences ile ilgili bir şeyler yazmam gerektiğini hissettim. Bu çalışmanın ABD’deki birçok bilim insanı tarafından bile dalga konusu hale getirilmesinin bu gerekliliği arttırdığını düşünüyorum.
NEJM editörünün itirafları
Önce 2008’e dönüp o günlerde NEJM editörü olan ve 20 yıldır NEJM editöryal bölümünde çeşitli görevler almış Dr. Marcia Angell’in JAMA dergisinde çıkmış olan ‘’Endüstri Destekli Klinik Araştırma Kırık Bir Sistem’’ adlı derlemesine bakmamız lazım. Son yirmi yılda, ilaç endüstrisinin kendi ürünlerinin değerlendirilmesi üzerinde benzeri görülmemiş bir kontrol kazandığını belirten Angell, yazısının bir bölümünde yayımlanan klinik araştırmaların genellikle önyargılı olduğunu ve genellikle bu çalışmaların kaçınılmaz olarak uygun hale getirilerek planlandığını belirtir. Örneğin, karşılaştırıcı ilaçların ya çok düşük bir dozda uygulandığını veya hiçbir ilaç uygulanmadan karşılaştırma yapıldığını belirterek aslında bir yanlılık oluşturulduğunu ve bu yazıların ‘’saygın’’ dergilerde yayınlanarak yazıya ve içeriğine karşı gelmenin engellendiğini iletmiştir.
NEJM gibi saygın kabul edilen bir dergide yayınlanan Remdesivir çalışması da dikkat ettiğiniz üzere tek kollu bir çalışmadır. Böylelikle Covid 19 tedavisinde şu an kullanılan ilaçlar ile bir karşılaştırma yapılsaydı sonucun nasıl olacağını bilmemizi engellemiş oldular.
Aslında çıkar ilişkisi olmadığını ya da koşulsuz tam destek aldığını belirten modern bilim de aslında bu değil mi? Bize kendi istediğini kendi yoluyla göstermek (bilimi şekillendirmek) diğerlerini ise gizlemek (bilimi saklamak) ve bu çalışmayı NEJM’de yayınlatarak saygınlığını arttırmak (bilimi ambalajlamak). Gördüğünüz gibi Remdesivir çalışması bilimde çarpıtma stratejileri olarak tariflenen kriterlerinin çoğunu kullanmıştır.
Bu çarpıtma stratejilerinin olduğu böyle yayınlara güvenebilir miyiz?
Yukarıda adını verdiğim Dr. Angell 2008’deki yazısında sorduğum soruya şu cevabı vermiştir; Geçerli bilgi için hekimler tıbbi literatüre güvenemez. Evet yanlış duymadınız. Yazısından aynen aktarıyorum;
‘’Resme tamamen bakıldığında, yanlılığın sadece birkaç izole örneğin meselesi olduğu sonucuna varmak naiflik olurdu. Yanlılık artık tüm sisteme nüfuz etmiştir. Doktorlar artık geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler. Bu, New England Journal of Medicine'nin editörü olarak 20 yılımın sonunda isteksizce ulaştığım bir sonuçtur. Klinisyenler artık reçete ettikleri ilaçların gerçekte ne kadar güvenli ve etkili olduğunu bilmiyorlar, ancak bu ürünler muhtemelen yayınlanan literatürün gösterdiği kadar iyi değillerdir.’’
Dr.Angell 2005 yılında editör Jerome P. Kassirer’in görevden alınması sonrasında editör olmuştu. Kassirer 2001 yılında NEJM için editoryal makale yazarlarının firmalar ile herhangi bir finansal bağı olmaması kuralını getirmişti. Bunun sonucunda editoryal makalelerin sayısı neredeyse yarıya düşmüştü. Çünkü NEJM’de editoryal yazı yazan yazarların neredeyse yarısı endüstriden sponsorluk alıyorlardı. Editoryal yazıların azalmasını endüstri sponsorluğunda yapılmış klinik çalışmaların azalması ve endüstrinin reklamlarında azalma izlemişti. Çünkü böyle ‘’saygın’’ dergilerde yayınlanan çalışmaların çoğunluğunu ‘’saygın’’ endüstri sponsorlu çalışmalar oluşturmaktaydı. Örneğin 2006 yılında yapılan bir çalışmaya göre BMJ, NEJM, JAMA, Lancet gibi etki faktörü yüksek olan 10 dergide yayınlanan her üç çalışmadan ikisi endüstri sponsorluğunda yapılmış çalışmalardı. Yazısını yayınlatamayan endüstri reklam desteğini de kesmişti. Hem reklam gelirlerinin azalması hem de bu çalışmaların ‘’reprint’’lerinin firmalara satılması ile elde edilen gelirin kaybolması nedeniyle NEJM ciro kaybetmeye başlamıştı. Dr. Kassirer’in tarafından yazılıp 2005 yılında yayınlanan ‘’Tıbbın Büyük İşletmelerle Suç Ortaklığı Sağlığınızı Nasıl Tehlikeye atabilir?’’ adlı kitabın giriş bölümündeki ‘’…ilaç endüstrisi pek çok hekimin ahlaki değerini saptırmıştır…’’ cümlesi bardağı taşma noktasında getirmişti. Bardak ise NEJM’in ticari açılım yapması sonrasında taşmıştı. NEJM’in sahibi olan Massachusetts Medical Society derginin adını daha fazla kazanç sağlayacağı yeni alanlarda kullanmak isteyince editör Kassirer buna karşı çıkmış ve işinden olmuştu. Editörlükten alınmasının tek sebebi tamamen ticariydi. Yerini ise çok güvendiği Angell’e bırakmıştı. Aslında Angell’in de görüşü aynıydı. Ticarileşen her şeyin sonunda piyasa değerleri tarafından yönetileceğini o da biliyordu. Ve yaptığı birçok itiraz sonrasında kendisi de bir yıl sonra editörlükten alınmıştı.
Dr. Angell’in görevden alındığı 2005 yılında John Ioannidis şu ana kadar 3 milyona yakın görüntülenen ve 3 bin 500 adet atıf yapılan (233 atıf/yıl) ‘’Why Most Published Research Findings Are False‘’ adlı çalışmasını yayınlamıştı. Ioanadis bu yazısının sonunda ‘’Yayımlanmış araştırma sonuçlarının çoğu yanlıştır’’ sonucuna varmıştı. Gerçekten kabul edilebilmesi zor bir sonuç.
Ioannidis, 1990-2005 arasında NEJM gibi en iyi dergilerde basılmış ve en çok atıf almış ve de tıp dünyasında köşe taşı makaleler olmuş 49 araştırmayı incelemiş (47’si NEJM, Lancet, ve JAMA’da) ve Bu 49 makaleden 45’inin, açık etkin tedaviler öneren çalışmalar olduğunu bulmuştu. Bu çalışmalardan 34’ünün öne sürdüğü iddiaların daha sonra başka çalışmalar ile yeniden test edildiğini ve bu yeni çalışmaların sonuçlarına göre, 14 (%31) indeks çalışmanın iddialarının ya yanlış ya da ciddi biçimde abartılı bulunduğunu saptamıştı. Yani, sonuçları kabul görmüş üç çalışmadan birinin güvenilir olmadığını göstermiştir.
Bu bilgiler ışığında aradan geçen 14 yıl sonra NEJM’de yayınlanan bu çalışmaya güvenebilir miyiz?
Buna eminim ki hem zaman hem de konu hakkında güvenilir ve bağımsız meslektaşlarımız cevap verecektir. Ancak ben hem çalışma hem de şirket ile ilgili olan birkaç bilgiyi daha paylaşmak istiyorum.
İlacın ismi 24 Şubat’ta Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Genel Müdür Yardımcısının Pekin'deki basın toplantısında kullandığı ‘’Şu anda gerçek etkinliği olabileceğini düşündüğümüz tek bir ilaç var; Remdesivir’' cümlesi sonrasında popülerlik kazandı. Üstelik bu yorum yapıldığında ilaç küresel olarak hiçbir yerde onaylanmamış ve herhangi bir kullanım için güvenli veya etkili olduğu kanıtlanmamıştı. Bu yorumdan sadece iki gün sonra Gilead Sciences Remdesivir’in Covid-19’a karşı etkinliğinin araştırılması için iki FazIII çalışmanın başladığını ve sonuçların iyi olması durumunda bir sonraki basamağa geçeceklerini duyurdu. 31 Mart’ta DSÖ tarafından başvuruların başlatıldığı duyurulan AB ve ABD destekli SOLIDARITY çalışmasında yer alan dört ilaçtan birinin Remdesivir olduğu açıklandı. DSÖ ile Gilead Sciences’ın 2016’dan beri başka hastalıklar ile ilgili yıllık 20 milyon dolarlık destek anlaşması olduğunu da buraya eklemeliyim.
Peki Remdesivir’in asıl amacı neydi ve etkisi kanıtlanmış mıydı? Remdesivir (GS-5734) için ilk preklinik yayın 2016’da Nature’da yayınlanmıştı. Maymunlar üzerinde yapılan bu çalışmada Ebola virüsü ile enfekte edilen altı maymuna 12 gün boyunca 10mg/kg Remdesivir verilmişti. İlaç Ebola ile enfekte maymunların hepsini ölümcül hastalığa karşı koruyarak klinik olarak hastalığı iyileştirmişti. 2016’daki bu ilk yazıdan sonra Ocak 2020’ye kadar ise bu ilaç hakkında Pubmed’de yer alan doğrudan veya dolaylı yayın sayısı sadece 12 idi ve bunların ikisi olgu sunumu, dokuzu derleme iken bir tanesi insanlar üzerinde yapılacak Ebola tedavisi için prospektif çok kollu bir çalışmanın başladığını ve 2023 yılında sonuçların elde edileceğini belirten bir bülten idi. Evet anladığınız gibi Remdesivir aslen Ebola için üretilmiş, maymunlarda test edilmiş ve Ebola hakkında Faz III ve IV sonuçları daha yayınlanmadan Covid-19 tedavisinde kullanılmıştı. Hatta literatürdeki bilgilere göre Ebola’daki etkinlik başarısı da çok azdı.
Bu süreçte firmanın değeri ve hisseleri katlandı
Peki ilacın ünlenmesi ile beraber Pubmed’de ilacın adının geçtiği doğrudan veya dolaylı yayın sayısı ne oldu dersiniz? Tam tamına altı katına çıktı.
İlaç hakkında yayın sayısı artarken firmanın değeri ve hisseleri ne olmuş olabilir? Son 5 yılda hisseleri 200 dolardan 50 dolara kadar düşen şirketin hisse senetleri hem DSÖ’nün açıklaması hem de NEJM’de yayınlanan yazı ile birlikte %60 arttı. New York’ta kurulan özel bir borsa olan Nasdaq’da en çok yükselen ikinci hisse oldu. Firmanın piyasa değeri de 12 milyar dolar artarak 107 milyar dolara ulaştı (Ülkemizin brüt dış borcunun dörtte birine denk geliyor).
Şirket internet sitesinde Ocak 2020 itibariyle aktif olarak Remdesivir üretmediğini ve de önümüzdeki günlerde az miktarda ürün yapacak şekilde ölçeklendirildiğini duyurmuş. O gün için sadece 5.000 hastayı tedavi etmek için bitmiş ürün envanteri olduğunu belirtirken Şubat ayından itibaren proaktif ve hızlı bir şekilde tedarik zincirini ölçeklendirdiğini, Mart ayı sonu itibariyle, envanterlerinde zaten mevcut olan aktif bileşeni kullanarak ve de hastalara 10 günlük bir tedavi süreci varsayarak, 30.000'den fazla Remdesivir tedavi dozu arzına ulaştıklarını ancak buna rağmen talep arzına karşı yetişemediklerini ve o an için sadece 18 yaş altı çocuklar ve hamileler için tedarik sağlayacağını duyurdu. Üretim kapasitesini arttırarak Mayıs 2020'nin sonuna kadar 140.000'den fazla, Ekim 2020'ye kadar 500.000'den fazla, ve Aralık 2020'ye kadar 1 milyondan fazla tedavi dozu kadar ilaç üreteceklerini duyurdu. Etkinliği henüz kanıtlanmamış bir ilaç için 1 yıl içinde tedavi dozu açısından 5 binden 1 milyona çıkmak (200 kat) gerçekten bir bilim başarısı mıdır yoksa ticari başarı mıdır bunu tartışmak gerekmektedir.
Amerika Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) bu süreçte ne yaptı?
Amerika Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) bu süreçte ne yaptı? Mart ayı başında FDA Remdesivir’in ‘’yetim ilaç’’ sınıfına alındığını duyurdu. Yani böylelikle ilacın üretim sürecinde devlet teşviki almasının önü açıldı. Şu an için FDA’in internet sitesinde yazan bilgiye göre Remdesivir lisanslanmamış ve onaylanmamıştır ve de herhangi bir kullanım için güvenli veya etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Aynı sitede Şubat 2020 ile bugün arasında Remdesivir ve Covid özelinde devam eden yedi çalışmanın başlatıldığı belirtilmiştir. Bu çalışmaların Çin’de yapılan ikisi yeterli hasta olmadığı için sonlandırılırken geri kalan beşinde halen hasta alımı devam etmektedir. Ve bu beş çalışmadan sadece bir tanesi, o da Gilead Sciences’in kendi ekibi tarafından yapılan çalışma, standart tedavi ile karşılaştırmalı olarak yapılmaktadır.
Gilead Sciences tarihsel gelişimi
Gilead Sciences nasıl gelişti? Şirketin tarihi de uygun olmayan ilaç çalışmaları ile ölümlere sebep olmak, paydaşları sayesinde haksız kazanç elde etmek, entrikalar ve soru işaretleriyle dolu. Tabi ki bunların bir kısmı şirket tarafından yalanlanmış olsa da gerçeklik payları bazı yazarlar tarafından ortaya konmuş olaylar.
Influenza A ve B’de kullanılan Oseltamivir (Tamiflu) ilk olarak Gilead tarafından keşfedilmiş ve geç aşama (Faz III-IV), geliştirme ve pazarlama için Roche'a lisansını devretmişti. Çünkü denizaşırı ülkelere ilacı pazarlayabilmesi için en az 350 çalışanı olması gerekmekteydi ve bu kriteri henüz yerine getirememişti. Bu lisans devriyle kazandığı para ve de şirketin başkanı olan Donald Rumsfeld‘in ABD savunma bakanı olması ile birlikte şirket büyük bir atılım gerçekleştirdi.
Gilead tarafından CMV retinitine karşı geliştirilen ‘Cidofovir' adlı ilacın molekülü önce 2000’de Pentagon'un bio-terörizm alanındaki araştırmalarına çiçek hastalığına karşı da iyi gelebileceği belirtilerek dahil edilir sonrasında da anthrax (şarbon) saldırıları sırasında bu ilaç Pentagon’a çiçek hastalığına karşı satılır.
1998’de Bill Clinton’ının emriyle Sudan’daki El-Şifa ilaç fabrikası El Kaide adına kimyasal silah ürettiği gerekçesiyle bombalanır. Bombalama sonrası CIA tarafından yapılan incelemede kimyasal silah üretimine dair bir kanıt bulunamaz. Halen süregelen söylentiler Gilead şirketinin bu fabrikada kendilerinin ürettiği HIV ilaçlarının, formülü çalınarak, üretildiği için böyle bir yalan ortaya attığı üzerinde yoğunlaşmaktadır.
2015 yılında Gürcistan Sağlık Bakanlığı aynı günde ölen HCV’li 49 hastada sorumluluğun Gilead Sciences’ın ürettiği ve ülkelerinde test edilen ilaç olduğu belirtilmiştir.
Bu kadar entrika ticaretin şanındandır diyenler olabilir tabi ki de. Bu yüzden NEJM’de yayınlanan yazıya dönelim. Yazıdaki 56 yazarın 18’inin (32%) kurumu sadece bu şirket olarak geçmektedir. Ayrıca yazının en altında dikkatlice bakılınca yazının yazılmasının ve de revizyonun Gilead Sciences'dan hekim olmayan iki kişi tarafından sağlandığı belirtilmektedir. Bu yönteme literatürde hayalet yazar yöntemi denilmektedir. İlaç firmaları araştırmaların yazılması için makalenin yazarlar listesinde görülmeyen profesyonel yazarlar kullanmaktadır. Genellikle bu yazarlar çalışmanın dizaynını ve sonuçlarını firmanın istekleri doğrultusunda yapmakta ve bir nevi makyajlamaktadır.
DSÖ ‘’İlaç etkisiz’’ dedi sonra bu yazıyı kaldırdı
Bu yazı hazırlanırken DSÖ Remdesivir ile ilgili en son raporu internet sitesinde kamuya açık klinik denemeler veri tabanında açıkladı ve bir süre sonra yanlışlıkla yayımlandığını söyleyerek raporu kaldırdı.
Bu rapora göre, Remdesivir'in Covid-19 hastalarının iyileşme hızını arttırmadığı ve hastaları ölümden korumada etkisiz olduğu bulundu. Rapora göre araştırmacılar, Remdesivir alan 158 hasta ile plasebo verilen 79 hastayı karşılaştırdılar. Bir aylık takibin sonunda, Remdesivir alan hastaların %13,9'u plasebo alanların ise %12,8'i ölmüştü. Remdesivir’in klinik ve virolojik bir faydası görülmediği belirtilen raporda çalışmanın 18 hastada gelişen (11.3%) beklenmeyen yan etkiler nedeniyle erken durdurulduğu belirtildi. Gliead Sciences sözcüsü ise bu konu hakkında dün gece şu açıklamayı yaptı;
‘’Bugün, Çin'de şiddetli COVID-19 hastalığı olan hastalarda yapılan ve antiviral Remdesivir’in etkisini değerlendiren ilk klinik çalışmadan elde edilen bilgiler, Dünya Sağlık Örgütü web sitesinde erken yayınlanmıştır. Çalışmayı yapan araştırmacılar tarafından sonuçların yayınlanması için izin verilmediği için bu bilgiler kaldırılmıştır. Çalışma yetersiz hasta kaydı nedeniyle erken sona erdirildi ve bu yetersiz hasta kaydı sonucu olarak istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edilmesi zordur. Bu nedenle, çalışmanın sonuçları kesin değildir, ancak verilerdeki eğilimler, özellikle erken hastalıkta tedavi edilen hastalar arasında Remdesivir için potansiyel bir fayda olduğunu göstermektedir.
Covid-19’da bir tedavi olarak Remdesivir’in potansiyelini belirlemek için gerekli ek verileri sağlamak üzere tasarlanmış olan çok sayıda devam eden Faz III çalışma vardır. Bu çalışmalar, kimin tedavi edileceği, ne zaman tedavi edileceği ve Remdesivir ile ne kadar süre tedavi edileceği konusunda bilgilendirici sonuçlar verecektir.’’
Remdesivir’in etkili olmaması durumunda Gilead Sciences bir sorumluluğun olmadığını belirterek biten açıklamanın içinde belirtilen hasta kaydı yetersizliği ise aslında gerçeği yansıtmıyor. Raporda ve Gilead Sciences sözcüsünün açıklamasında ne çalışmanın adı ne de yapıldığı hastane belirtilmese de FDA’in sitesinde bulunan çalışma isimleri incelendiğinde çalışmanın Çin’in Beijing kentinde bulunan Capital Medical Universitesi sponsorluğunda yapılan ve 6 Şubat 2020’de başlayan NCT04257656 numaralı çalışma olduğu anlaşılıyor. Burada ayrıca çalışmaya alınması planlanan hasta sayısı 237 olarak belirtilmiş. DSÖ’nün sitesinde yayınlanıp sonra kaldırılan raporda da, yukarıda belirttiğim gibi, 158’i Remdesivir ve 79’u plasebo grubunda olmak üzere toplam 237 hasta var. Yani hasta sayısının yetersizliği ifadesi rapor ile çelişiyor. O zaman akla iki soru geliyor; 1) 1948’de kurulan ve Birleşmiş Milletler'e bağlı olup toplum sağlığıyla ilgili uluslararası çalışmalar yapan DSÖ yalan bir rapor yayınladı veya 2) 1987’de kurulup ticaret yapan Gliead Sciences yalan söylüyor. Kararı sizlere bırakıyorum?
Ne yapmalı?
Bilim ticarileştikçe araştırma değerleri, bilim değerleri (toplumsallık, yararlılık, farkındalık) tarafından değil piyasa değerleri (bireysellik, kar amaçlılık, körleştirme) tarafından yönetilmeye başlanmıştır. Sonuç olarak ‘’araştırma’’ da özünde bir araçtır. Tabi ki de hiçbir araç için ‘’doğrudur’’ veya ‘’yanlıştır’’ gibi genelleme yapılamaz. Ama unutulmamalıdır ki aracın niteliğini onu yönetenler belirler. Araştırma konusunda da değişen bir şey yoktur. Çalışmayı yapanın o andaki konumu (tanınma isteği, endüstriden alınan maddi destek, akademik yükselmeye katkısı, vb) çalışmanın niteliğini ve sonucunu belirler. Özünde klinik araştırmanın kimin çıkarına olduğuna veya kime yaradığına bakılmalıdır diye düşünmekteyim.
Günümüzde bizler hem ulusal hem de uluslararası ölçekte salgını kendi çıkarına çevirmeye çalışan kişi ve kurumları çok kolay olmasa da biraz araştırma yapınca fark edebiliriz. Keza salgın ülkemize ulaşmadan ve/veya ulaştıktan sonra görsel basında salgın konusu hakkında, amiyane tabir ile, atıp/tutanları fark ettiğimiz gibi. Ancak bunları bizler kolaylıkla görebilirken bu konu hakkında bilgili olmayan çoğunluğun hem beğenilme, reklam, akademide öne çıkma gibi ilkel bireysel rant peşinde olan hekimleri hem de ticari rant peşinde olan şirketleri fark etmesini nasıl sağlayabiliriz? İşte asıl önemli olan bu olmalı diye düşünüyorum. Unutmayalım ki önlükteki kiri bizler ortadan kaldırmadıkça o kir önünde sonunda bize de bulaşacaktır.
Son sözü bilimin çarpıtılması hakkında uzun yıllar araştırma yapan, derlemeler yazan değerli bilim insanı Dr. Cem Terzi’ye bırakmak isterim;
‘’Günümüzde hekimler, geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler…. Bu, yozlaşmış bilimsel üretim ve yayın süreçlerinde, bir yandan radikal reform çabaları yürütürken bir yandan da bu sistemden tamamen koparak alternatif bilimsel üretim ve yayın sistemi geliştirmekten başka çare yoktur.’’